ظلً السراي الكبير المقر الرسمي للحاكم الفرنسي (المفوض السامي) من "غورو" إلى "هللو" حتى نيسان 1941. ففي هذا التاريخ، تسلمت الحكومة اللبنانية التي كان يرأسها سامي الصلح عدداً من المصالح التي كانت بيد الفرنسيين ومنها السراي الكبير.
كان الشيخ بشارة الخوري، أول رئيس للجمهورية في لبنان في عهد الاستقلال، أول من اتخذ السراي الكبير مقراً له قبل أن ينتقل إلى قصر القنطاري في وسط بيروت الذي أصبح مقراً للرئاسة. فأصبح السراي الكبير مركزاً لحكومة رياض الصلح ومن ثم للحكومات المتعاقبة. وفي العام 1976، وخلال الحرب اللبنانية، انهمرت عليه القذائف وشبّت فيه الحرائق وأتت على معظم أجزائه باستثناء الطابق الأرضي والجدران الخارجية.
هذا الواقع دفع الحكومة للانتقال إلى مبنى الصنائع في العام 1981، واستعمل السراي الكبير جزئياً من قبل وزارة الداخلية.